代謝物組學

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生物學的中心法則，顯示從DNA到表型的信息流。 與每個階段相關的是相應的系統生物學工具，從基因組學到代謝組學。

代謝物組學（英語：metabolomics）是涉及代謝產物、小分子底物、中間體和細胞代謝產物的化學過程的科學研究。具體而言，代謝物組學是「對特定的細胞過程遺留下的特殊化學指紋的系統研究」，即對其它們的小分子代謝產物的整體研究[1]。代謝物組(Metabolome)定義為在一個生物細胞，組織，器官或生物體中所有的代謝產物的集合，它們是細胞過程的最終產物[2]。因此，當信使RNA(mRNA)、基因表達的數據、和蛋白質組學分析揭示了細胞中產生的一組基因產物，這些數據代表了細胞功能的一個方面。 相反，代謝分析可以提供該細胞生理學的即時快照， 因此，代謝組學提供了生物體的直接「生理狀態的功能讀數」[3]。 代謝物組和其他細胞整體（基因組、轉錄組、蛋白質組、和脂類組（英語：Lipidome））之間確實存在可量化的相關性，可用於預測生物樣品中代謝物的豐度，例如 mRNA 豐度[4]。 系統生物學的終極挑戰之一是將代謝物組學與所有其他組學信息整合起來，以更好地理解細胞生物學。

歷史[編輯]

羅傑·威廉姆斯 (Roger Williams) 在1940年代末提出了個人可能具有可以反映在其生物體液的組成中的「代謝特徵」("metabolic profile")的概念[5]， 他使用紙色譜法表明尿液和唾液中的特徵代謝模式是相關的患有精神分裂症等疾病。 然而，只有通過1960年代和1970年代的技術進步，定量（而不是定性）測量代謝特徵才變得可行[6]。「代謝特徵」這一術語是由 Horning 等人引入的。 1971 年，他們證明氣相色譜法-質譜聯用 (GC-MS) 可用於測量人類尿液和組織提取物中存在的化合物[7][8]。 Horning 小組與萊納斯·鮑林 (Linus Pauling) 和阿瑟·B·羅賓遜(Arthur B. Robinson) 小組一起，在1970 年代領導了 GC-MS 方法的開發，以監測尿液中存在的代謝物[9]。

與此同時，1940年代發現的核磁共振波譜法(NMR)也在快速發展。 1974 年，西利等人(Seeley et al.)證明了使用 NMR 檢測未修飾生物樣品中代謝物的實用性[10]。 第一項針對肌肉的研究強調了 NMR 的價值，因為確定 90% 的細胞ATP與鎂複合。 隨着更高磁場強度和魔角旋轉的發展，靈敏度也得到了提高，核磁共振仍然是研究新陳代謝的領先分析工具[7][11]。最近利用核磁共振波譜法(NMR)進行代謝物組學的努力主要是由倫敦大學伯貝克學院以及後來倫敦帝國學院的 Jeremy K. Nicholson 實驗室推動的。 1984 年，Nicholson 證明 1H NMR 波譜有可能用於診斷糖尿病，並隨後率先將模式識別方法應用於 NMR 波譜數據[12][13]。

在2005年，第一個用於表徵人類代謝物的代謝物組學網絡數據庫METLIN（英語：METLIN）[14]是在斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)的Siuzdak實驗室開發的，含有超過10,000種代謝物和串聯質譜法數據。截至2019年7月，METLIN數據庫已經含有超過450,000種代謝物和其他化學實體，每個化合物都具有從分子標準物以多種碰撞能以及正電離和負電離模式生成的實驗串聯質譜法數據。METLIN數據庫是同類型的串聯質譜法數據的最大存儲庫。專門的學術期刊《代謝物組學》(Metabolomics)於 2005 年首次出版，由現任主編Roy Goodacre（英語：Roy Goodacre）創辦。

在2007年1月23日，由加拿大阿爾伯塔大學的David Wishart博士領導的人體代謝物項目完成了人類代謝物組數據庫（英語：Human Metabolome Database）(Human Metabolome Database)的初稿，其中包含大約2500種代謝物，1200種藥物，和3500種食物成分的數據庫[15][16]。另外，有幾個植物物種，尤其是蒺藜苜蓿(Medicago truncatula)[17]和擬南芥[18]已經進行了幾年的類似項目。

直到2010年中期，代謝物組學仍被認為是一個「新興領域」[19]。 此外，有人指出，該領域的進一步進展在很大程度上取決於質譜儀的技術發展，解決「無法解決的技術挑戰」[19]。

2015年，實時的代謝物組分析被第一次展示[20]。

代謝物組(metabolome)[編輯]

主條目：代謝物組

代謝物組指代在一個生物樣品（例如單一生物體）內發現的全套小分子（<1.5 kDa）代謝物（例如代謝中間體，激素和其他信號分子以及次級代謝物）[21][22]。這個詞「代謝物組」（Metabolome）類似於轉錄組學（Transcriptomics）和蛋白質組學（Proteomics）; 像轉錄組和蛋白質組，代謝物組是動態的，每一秒鐘都在變化。雖然可以很容易地定義代謝物組，但目前還不可能通過單一分析方法分析代謝產物的整個範圍。

第一個用於搜索串聯質譜實驗碎片數據的代謝物數據庫（稱為METLIN（英語：METLIN））由斯克里普斯研究所的 Siuzdak 實驗室於 2005 年開發。 METLIN 包含超過 450,000 種代謝物和其他化學實體，每種化合物都有實驗串聯質譜數據。 2006 年， Siuzdak 實驗室還開發了第一個允許質譜代謝組學數據非線性對齊的算法。 它被稱為 XCMS，其中「X」代表任何色譜技術，它已被開發為在線工具。

代謝物組是一個生命體內所有代謝產物的總和，其整體構成一張巨大的代謝反應網絡：一個酶化學反應的產物往往是另一個反應的反應物。這些反應系統可以用超循環（英語：Hypercycle (chemistry)）系統來描述。

代謝產物(metabolite)[編輯]

主條目：代謝產物

代謝產物通常指在生命體內實現代謝過程的小分子有機化合物。 初級代謝產物直接參與細胞的正常生長、發展和繁殖。 次級代謝產物不直接參與這些過程，但是通常具備重要的生態功能，例如抗生素和色素。代謝產物的鑑定，往往是複雜且困難的。近些年，越來越多的代謝產物鑑定工具被設計，且成功地應用於人類樣品中,例如人類糞便，尿液以及血漿樣品。[23]

分析技術[編輯]

代謝物組學研究的典型工作流程如圖所示。 首先，從組織，血漿，尿液，唾液，細胞等中收集樣品。其次，經常通過添加內標和衍生化方法提取代謝產物[24]。 在樣品分析過程中，對代謝產物進行定量（液相色譜法或氣相色譜法，以及質譜法和/或NMR光譜）。 原始輸出數據可用於代謝物特徵提取，並在進行統計分析（例如PCA）之前進一步處理。 許多生物信息學工具和軟件可用於識別與疾病狀態和結果的關聯，確定顯着的相關性並利用現有的生物學知識表徵代謝特徵[25]。

分離方法[編輯]

最初，代謝組學樣品中的分析物包含高度複雜的混合物。通過將某些分析物與其他分析物分離，可以在檢測前簡化該複雜混合物。分離實現了多種目標：在這一步中可以分離出檢測器無法分辨的分析物; 在質譜法(MS)分析中，離子抑制減少; 分析物的保留時間用作關於其身份的信息。這種分離步驟不是強制性的，通常在核磁共振和基於「霰彈槍」的方法如霰彈槍脂質組學（英語：Shotgun lipidomics）(Shotgun lipidomics)中被省略。

檢測方法[編輯]

核磁共振波譜法和質譜法兩大分析技術是用於檢測代謝物最主要的手段，它們也通常和色譜法聯合使用以提高靈敏度和準確度。

核磁共振波譜技術[編輯]

主條目：核磁共振波譜法

迄今為止，核磁共振波譜技術(Nuclear magnetic resonance spectroscopy)在代謝物組學得到了非常廣泛的應用，其顯著優勢是可以一次觀測到多種代謝物，並且重現性好、無破壞性、測量時間短。生物樣品可用液相核磁（尿液和血液）和固相核磁（組織）來測量。一維氫譜核磁共振用於快速地測量大量生物樣品的代謝組譜，二維核磁技術則通常用來進一步地確定對代謝化合物的鑑定。

質譜法 (Mass spectrometry)[編輯]

主條目：質譜法

質譜技術是一種相當成熟的分析化學技術，可以用來測量樣品或者分子的元素組成、闡明分子的化學結構，比如說表徵多肽以及其他化合物。質譜的基本原理是：首先待測化合物被離子化成帶電分子或者分子碎片，然後這些帶電子的荷質比被直接測量用以關聯原始化合物的元素成分和化合物結構。在當今時代分析實驗室里，質譜技術的使用非常普遍，用於研究各種各樣化合物的物理、化學以及生物的性能。質譜技術早在上個世紀七八十年代就用於測量生物體的目標代謝物。質譜技術的最大優勢在於高靈敏度，測量範圍寬廣，可以與色譜法(chromatography)技術（包括氣相色譜法和液相色譜）有機聯用，近年來成為代謝物組學領域一個主要的研究工具。

色譜法[編輯]

主條目：色譜法

統計方法[編輯]

代謝物組學中生成的數據通常包括在各種條件下對受試者進行的測量。 這些測量結果可以是數碼化光譜或代謝物特徵列表。 以最簡單的形式，這會生成一個矩陣，其中行對應於受試者，列對應於代謝物特徵（反之亦然）[7]。 目前有多種統計程序可用於分析NMR和質譜數據。 已有大量免費軟件可用於分析表中所示的代謝組學數據。 表中列出的一些統計工具是為NMR 數據分析而設計的，對於質譜數據也很有用[27]。 對於質譜數據，可以使用軟件根據電荷質量值以及有時根據實驗設計的保留時間來識別受試者組中不同的分子[28]。

關鍵應用[編輯]

通過代謝分析（特別是尿液或血漿樣本）的毒性評估/毒理學檢測由化學物質（或化學物質混合物）的毒性損傷引起的生理變化。在許多情況下，觀察到的變化可以與特定的綜合症有關，例如，肝或腎中的特異性病變。這與想要測試潛在候選藥物的毒性的製藥公司特別相關：如果化合物在以不利毒性為由進行臨床試驗之前可以消除，則可以節省大量的試驗費用。

對於功能基因組學（英語：Functional genomics），代謝組學可以是確定基因操作引起的表型的優秀工具，如基因的刪除或插入。有時，這本身可能是一個充分的目標 - 例如，檢測旨在用於人類或動物消費的轉基因植物中的任何表型變化。 通過與已知基因的缺失/插入引起的代謝擾動進行比較，預測未知基因功能的前景更加令人興奮。

臨床應用[編輯]

與基因組學和蛋白質組學相比，代謝組學的研究側重於相關特定組分的共性，最終是要涉及研究每一個代謝組分的共性、特性和規律，目前據此目標相距甚遠。儘管充滿了挑戰，研究人員仍然堅信，與基因組學和蛋白質組學相比，代謝組學與生理學的聯繫更加緊密。疾病導致機體病理生理過程變化，最終引起代謝產物發生相應的改變，通過對某些代謝產物進行分析，並與正常人的代謝產物比較，尋找疾病的生物標記物，將提供一種較好的疾病診斷方法。

環境代謝組學[編輯]

環境代謝組學是應用代謝組學來表徵生物體與其環境的相互作用[29]。這種方法在研究生物-環境相互作用和評估生物體功能和分子水平方面具有很多優點。因此，代謝組學正在越來越多的應用在環境科學領域，從理解有機體對非生物壓力的反應到調查生物對其他生物群的反應。這些相互作用可以從個體到人群進行研究，這可以與生態生態學和生態學的傳統領域相關，從瞬時效應到進化時間尺度的影響，後者可以進行遺傳適應研究[30][31]。

參閱[編輯]

參考文獻[編輯]

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外部連結[編輯]

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