ErbB

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EGF受體家族
鑑定
標誌ErnB
InterPro（英語：InterPro）IPR016245
膜蛋白數據庫（英語：Membranome）1203

ErbB蛋白家族含有四種受體酪氨酸激酶，其結構與表皮生長因子受體（EGFR）（其首次發現的成員）有關。在人類中，該家族包括Her1（EGFR，ErbB1）、Her2（Neu，ErbB2）、Her3（ErbB3）和Her4（ErbB4）。基因符號ErbB源自與這些受體同源的病毒癌基因的名稱：紅細胞白血病病毒癌基因。人類中 ErbB 信號傳導不足與多發性硬化症和阿爾茨海默症等神經退行性疾病的發展有關，[1]而過多的 ErbB 信號傳導與多種實體瘤的發展有關。[2]

ErbB蛋白家族信號傳導對發育很重要。例如，ErbB-2和ErbB-4基因敲除小鼠在妊娠中期死亡會導致與心肌心室小梁缺乏相關的心臟功能缺陷，並表現出周圍神經系統的異常發育。[3]在 ErbB-3 受體突變小鼠中，它們的心臟缺陷不太嚴重，因此能夠在整個胚胎發育過程中存活更長時間。[3]施萬細胞缺乏成熟會導致運動和感覺神經元退化。[3]過多的 ErbB 信號傳導與多種實體瘤的發展有關。ErbB-1和 ErbB-2存在於許多人類癌症中，它們的過度信號傳導可能是這些腫瘤發展和惡性的關鍵因素。[2]

家族成員[編輯]

ErbB 蛋白家族由 4 個成員組成：

v-ErbBs 與 EGFR 同源，但在配體結合胞外域內缺乏序列。

結構[編輯]

所有四個 ErbB 受體家族成員在具有單鏈模塊化糖蛋白的結構上幾乎相同。[4]該結構由含有大約 620 個氨基酸的胞外區或胞外域或配體結合區、含有大約 23 個殘基的單個跨膜區和含有多達大約 540 個殘基的胞內胞質酪氨酸激酶結構域組成。[4][5][6]每個家族成員的胞外區由 L1、CR1、L2 和 CR2 4 個亞結構域組成，其中「L」表示富含亮氨酸的重複結構域，「CR」表示富含半胱氨酸的區域，這些 CR 結構域含有二硫鍵 CR1 結構域中有 8 個二硫鍵模塊，而 CR2 結構域中有 7 個模塊。[4]這些子域在下圖中以藍色 (L1)、綠色 (CR1)、黃色 (L2) 和紅色 (CR2) 顯示。 這些子域也分別稱為域 I-IV。[5][7][8]ErbB 受體的細胞內/細胞質區域主要由三個亞結構域組成：一個具有大約 40 個殘基的近膜結構域、一個包含大約 260 個殘基的激酶結構域和一個由 220-350 個氨基酸殘基組成的 C 末端結構域，這些結構域通過其酪氨酸的磷酸化而被激活 介導其他 ErbB 蛋白和下游信號分子相互作用的殘基。[4][9]

下圖顯示了ErbB家族蛋白的三維結構，使用Pdb文件1NQL （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）（ErbB-1）、1S78 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）（ErbB-2）、1M6B （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）（ErbB-3）和2AHX （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）（ErbB-4）：[10][11][12][13]

ErbB細胞外結構域結構的比較

ErbB 和激酶激活[編輯]

ErbB 蛋白家族的四個成員在被潛在生長因子配體的子集激活後能夠形成同源二聚體、異源二聚體和可能的高級寡聚體。[7]有 11 種生長因子可激活 ErbB 受體。

每種生長因子激活每種ErbB受體的能力（'+'）或不能（'-'）如下表所示：[14]

在 ERBB 激酶的晶體結構中觀察到類似界面的疊加，包括 EGFR、ERBB2 (HER2) 和 ERBB4 (HER4)。 蛋白質鏈從 N 到 C 末端從藍色變為紅色。 每個二聚體頂部的激酶（如圖所示）激活每個二聚體底部的激酶（Zhang et al., Cell v. 125, pp. 1137–1149, 2008）。該集群是使用 ProtCID 數據庫標識的。
配體 受體
ErbB-1 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4
EGF + - - -
TGF-α + - - -
HB-EGF + - - +
雙調蛋白 + - - -
β細胞素 + - - +
表觀蛋白 + - - -
表皮調節素 + - - +
神經調節蛋白 1 - - + +
神經調節蛋白 2 - - + +
神經調節蛋白 3 - - - +
神經調節蛋白 4 - - - +

在配體與 ErbB 單體的細胞外結構域結合後發生二聚化，並且單體-單體相互作用建立激活激酶結構域中的激活環，從而激活 ErbB 細胞內部分激酶結構域中特定酪氨酸激酶的進一步磷酸化過程。[5][15][16]由於 ErbB 家族成員的領域特異性和性質，這是一個複雜的過程。[17]值得注意的是，ErbB1和ErbB4是ErbB蛋白家族中研究最多且完整的兩個，它們形成功能性細胞內酪氨酸激酶。[15]ErbB2 沒有已知的結合配體，並且 ErbB3 中不存在活性激酶結構域，這使得這對二人組更適合形成異二聚體並共享彼此的活性結構域以激活酪氨酸激酶的轉磷酸化。[15][16][18]主要反式或自磷酸化的特定酪氨酸分子位於 ErbB 單體尾部區域的 Y992、Y1045、Y1068、Y1148、Y1173 位點。[6]為了激活 ErbB 二聚體中的激酶結構域，兩個單體的不對稱激酶結構域二聚體需要在相鄰單體位點具有完整的不對稱（NC 瓣）界面。[6]酪氨酸激酶結構域的激活導致整個下游信號通路的激活，如 PLCγ、ERK 1/2、p38 MAPK、PI3-K/Akt 等。[16][17]

當不與配體結合時，ErbB1、ErbB3 和 ErbB4 的細胞外區域處於系留構象中，其中 10 個氨基酸長的二聚臂無法介導單體-單體相互作用。 相反，在配體結合的 ErbB-1 和未配體的 ErbB-2 中，二聚化臂變得不受系留並暴露在受體表面，使單體-單體相互作用和二聚化成為可能。[14]胞外域二聚化的結果是兩個細胞質結構域的定位，使得特定酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸氨基酸的轉磷酸化可以在每個 ErbB 的細胞質結構域內發生。 在 ErbB-1 的細胞質結構域中已鑑定出至少 10 個特定的酪氨酸、7 個絲氨酸和 2 個蘇氨酸，它們可能在受體二聚化後被磷酸化並在某些情況下去磷酸化（例如 Tyr 992）。[19][20][21]儘管存在許多潛在的磷酸化位點，但在二聚化後，這些位點中只有一個或更罕見的兩個位點在任何時候被磷酸化。[19]

在癌症中的作用[編輯]

磷酸化的酪氨酸殘基充當細胞內信號激活劑（例如 Ras）的結合位點。 [22]Ras-Raf-MAPK 通路是 ErbB 家族的主要信號通路，PI3-K/AKT 通路也是如此，兩者都導致細胞增殖增加和細胞凋亡抑制。[23]

遺傳性 Ras 突變在乳腺癌中並不常見，但 Ras 可能通過 ErbB 受體的過表達在乳腺癌中被病理性激活。[24]受體酪氨酸激酶的激活產生信號級聯，其中 Ras GTPase 蛋白被激活至 GTP 結合狀態。[24]RAS 通路可以與絲裂原活化蛋白激酶通路或許多其他可能的效應器結合。[24]

由於突變改變了通路中的蛋白質，PI3K/Akt 通路在許多人類腫瘤中失調。[25]關於乳腺腫瘤，分別在 3-5% 和 20-25% 的原發性乳腺腫瘤中檢測到 Akt 和 PI3K p110α 亞基的體細胞激活突變。[25]許多乳腺腫瘤的 PTEN 水平也較低，PTEN 是一種脂質磷酸酶，可將磷脂酰肌醇 (3,4,5)-三磷酸去磷酸化，從而逆轉 PI3K 的作用。[25]

已發現 EGFR 在許多癌症中過表達，例如神經膠質瘤和非小細胞肺癌。[26]帕尼單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和拉帕替尼等藥物[27]用於抑制它。西妥昔單抗是一種嵌合人的鼠免疫球蛋白G1單抗，以高親和力結合EGFR並促進EGFR內化。[26]最近表明，對西妥昔單抗和吉非替尼的獲得性耐藥可能與 ErbB-3 的過度活躍有關。[28]這與獲得性 c-MET 過表達有關，後者使 ErbB-3 磷酸化，進而激活 AKT 通路。[29]帕尼單抗是一種具有高EGFR親和力的人單抗，可阻斷配體結合以誘導EGFR內化。[26]帕尼單抗的療效已在多種晚期癌症患者中進行了測試，包括臨床試驗中的腎癌和轉移性結直腸癌。[26]

ErbB2 過表達可發生在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、非小細胞肺癌以及其他幾種腫瘤類型中。[26]曲妥珠單抗或赫賽汀通過選擇性結合 ErbB-2 受體的細胞外結構域來抑制下游信號級聯反應。[26]這導致腫瘤細胞增殖減少。[26]曲妥珠單抗靶向腫瘤細胞並通過促進抗體依賴性細胞毒性通過免疫系統引起細胞凋亡。[26]三分之二的女性對曲妥珠單抗有反應。[30]儘管赫賽汀在大多數乳腺癌病例中效果良好，但尚未闡明為什麼某些 HER2 陽性乳腺癌反應不佳。 研究表明，雌激素受體陽性乳腺癌的 FISH 檢測比率較低，對這種藥物的反應較小。[31]

參考文獻[編輯]

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受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（英語：Receptor protein serine/threonine kinase）
受體酪氨酸激酶
EGF受體家族
胰島素受體（英語：Insulin receptor）家族
PDGF受體家族（英語：RTK class III）
FGF受體家族
VEGF受體家族
HGF受體（英語：C-Met）家族
Trk受體家族
EPH受體（英語：Ephrin receptor）家族
LTK受體（英語：Leukocyte receptor tyrosine kinase）家族
TIE受體（英語：Angiopoietin receptor）家族
ROR受體家族
DDR受體（英語：DDR1）家族
PTK7受體（英語：PTK7）家族
RYK受體（英語：related to receptor tyrosine kinase）家族
MuSK受體（英語：MuSK protein）家族
ROS受體（英語：ROS1 (gene)）家族
AATYK受體（英語：AATK）家族
AXL受體（英語：AXL receptor tyrosine kinase）家族
RET受體（英語：RET proto-oncogene）家族
未歸類
受體鳥苷酸環化酶
受體酪氨酸磷酸酶
 
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